口蹄疫（FMD）的临床研究大部分致力于阐明牛的发病机制和加强疫苗保护，而对猪的研究投入较少。然而，从口蹄疫暴发和实验调查中积累的证据表明，口蹄疫发病机制、免疫学和疫苗学的关键组成部分不能从牛的调查中推断出来，以解释或预测猪的感染或疫苗接种的结果。此外，有研究表明，在猪群密集地区发生口蹄疫暴发时，未能解释这些差异可能会产生重大后果。最近的实验研究证实了传统观点的某些方面，证明猪通过暴露于上消化道（口咽）比通过吸入病毒更容易感染口蹄疫病毒（FMDV）。尽管传播效率可能因病毒株和暴露强度的不同而不同，但感染在一起饲养的猪群内迅速传播。多项研究表明，在实验条件下，猪的物理分离足以防止病毒传播。最近详细的发病机制研究表明，猪口咽扁桃体内的特殊上皮构成了模拟自然病毒暴露后的主要感染部位。此外，软腭扁桃体的上皮细胞在感染的临床阶段支持大量病毒复制，从而提供大量的病毒可以被释放到环境中。由于病毒的大量扩增和排毒，急性感染的猪构成了相当大的传染源。口蹄疫病毒（FMDV）感染可引起宿主免疫应答的多种成分的调节。与反刍动物相比，口蹄疫病毒在猪体内的亚临床持久性并不存在。这篇综述的目的是提供从猪口蹄疫发病机理、传播和宿主反应的实验研究中获得的知识的概述。详细讨论了感染时间-解剖进展与特定的发病事件和传播的可能性。此外，在传统和新的疫苗接种和免疫调节干预策略的背景下，讨论了宿主免疫应答的相关方面。
口蹄疫（FMD）是家畜最具传染性和经济意义的疾病之一。口蹄疫病毒（FMDvirus，FMDV）属于小RNA病毒科口蹄疫病毒属，能感染包括反刍动物和猪只在内的多种偶蹄动物。尽管家畜在防止口蹄疫和战略对策方面常常被列为优先事项，但必须认识到，猪在世界大面积农业生产中占很大比例。尽管在大多数情况下，牛和猪可能同样容易感染口蹄疫病毒，但口蹄疫发病机制和感染动态方面存在着重大差异，这突出了物种特异性实验研究和适应对策政策的重要性。牛和猪在口蹄疫发病事件中的重要区别包括不同病毒暴露途径对感染的耐受性的变化，从而在动物之间最可能的病毒传播机制上的差异。此外，通过气传途径传播的病毒数量的变化，以及感染性病毒在反刍动物（而不是猪）组织中长期持续存在的能力，表明在感染或恢复期动物的风险评估和实际管理方面存在重大差异。
众所周知，FMD的临床严重程度可能因病毒株和受影响的宿主种类而有很大不同。据报道，猪的急性临床口蹄疫比反刍动物更严重。相比之下，猪在完全清除感染方面更有效，并且在猪只中没有亚临床的“口蹄疫病毒携带者状态”。人们还普遍认为，虽然猪能够产生大量的气溶胶病毒，但与反刍动物相比，它们对空气传播感染的敏感性较低。某些口蹄疫病毒株在牛身上明显减弱，但在猪身上却有毒力，这表明在口蹄疫病毒感染的分子途径上存在宿主特异性差异。具体而言，已证实口蹄疫病毒3A编码区内的突变是导致年台湾爆发的O型口蹄疫病毒严格嗜猪性毒株表型的决定因素。
在研究牛口蹄疫发病机制和疫苗学的实验研究中，有很大一部分是在牛身上进行的。此外，世界动物卫生组织（OIE）公布的FMDV疫苗生产指南只规定了牛的效力测试程序。在许多地区，通常的做法是只给牛接种疫苗，而不给猪接种疫苗，前提是这种做法可能足以防止潜在的疫情传播。如果将这一假设外推到生猪密集生产或大量野生猪只的地区，可能会被误导。一些实验研究表明，通过接种疫苗很难对猪的临床口蹄疫提供足够的保护，特别是当病毒挑战包括直接接触临床感染的猪时。此外，韩国最近的经验表明，在商业生产环境中给猪接种经证实对牛有效的高质量口蹄疫疫苗可能无法引起足够的免疫水平（基于血清中和试验）。这些不同的以猪为中心的情况可以用对病毒易感性的物种特异性差异或宿主对疫苗接种反应的差异来解释。无论因果关系如何，牛和猪在疫苗接种和感染结果方面的差异表明，口蹄疫控制政策可以合理地基于特定物种的数据，并应加以调整，以考虑到任何特定区域的动物种群组成。这种差异也与疾病建模高度相关，在疾病建模中，必须考虑口蹄疫病毒感染动力学和传播的物种特定方面，以便精确地建模不同的场景。
猪的口蹄疫
一、感染途径
Terpstra进行的早期实验研究表明，通过人工气溶胶暴露，猪对口蹄疫病毒高度敏感，而通过在口腔内滴注病毒来成功感染口蹄疫病毒则需要倍以上的接种剂量。这在亚历山德森和唐纳森的研究中被反驳，他们证明猪对吸入自然产生的气溶胶的口蹄疫病毒感染有很大的抵抗力。此外，最近的研究证实，与上消化道（口咽部）相比，猪上呼吸道（鼻咽部）不太允许通过直接接触病毒进行接种。通过口腔途径感染可能是通过病毒进入口咽扁桃体粘膜表面而不是通过下消化道介导的。扁桃体上皮细胞对原发性口蹄疫病毒感染的嗜性以及口蹄疫病毒在低pH下的不稳定性支持了这一点，这可能导致到达胃的病毒颗粒的分离。通过猪上消化道进入病毒的偏好与牛的原发性口蹄疫病毒感染形成了直接的对比，牛的原发性口蹄疫病毒感染已被证明发生在上呼吸道。然而，尽管在解剖位置上存在明显的差异，但牛和猪支持原发性口蹄疫病毒复制的上皮细胞的显微解剖学特征有着惊人的相似性。特别是，在这两个物种中，原发感染发生在覆盖粘膜相关淋巴组织（MALT）的上皮的不同区域。在这些区域（所谓的网状或滤泡相关上皮），上皮与下伏淋巴滤泡密切相关，基底膜不连续，上皮内（传递和驻留）有大量白细胞。
一些实验研究进一步证实了猪对气源性口蹄疫病毒感染的相对抵抗力，这些研究表明，在实验条件下，猪的物理分离足以防止病毒传播。相比之下，直接接触会导致猪群内感染的快速传播。此外，已经证明这种病毒暴露系统通常足以克服疫苗保护，即使疫苗接种可以减少排毒而降低传播率。实验条件下不同口蹄疫病毒毒株传播效率不同。此外，外部因素，如房屋密度、动物之间的相互作用强度和暴露时间，将直接影响实验传播研究的结果。尽管这些发现强烈表明猪之间的直接身体接触有助于口蹄疫病毒的传播，但接触期间病毒进入的具体途径尚未完全确定。猪口咽粘膜对口蹄疫病毒感染的敏感性可支持口蹄疫病毒通过口腔途径传播，例如，在公共喂养期间，从唾液中传播并随后摄入游离的病毒。然而，病毒通过皮肤擦伤或刺伤直接进入或通过直接接触供体动物暴露的囊泡损伤介导的口腔进入也可构成可能的传播途径。
在猪身上进行FMD实验的挑战系统有很多选择，这反映了上述的差异。猪口蹄疫病毒感染通常是通过上皮内注射足跟球实现的。这项技术便于疫苗研究，因为足上皮对口蹄疫病毒的感染具有高度的易感性，导致在接种部位注射的病毒大量扩增，并在易感动物中持续快速发展广泛的口蹄疫。尽管基于注射的接种技术方便且一致，但这些系统不太适合用于疾病发病机制的研究，因为它们基于绕过粘膜免疫系统自然屏障的病毒进入的人工途径。如上所述，直接接触受感染动物在易感动物中产生感染是非常有效的。然而，在基于接触的系统中，病毒攻击的剂量和时间等关键因素很难控制，这可能导致研究之间的不一致或对实验结果的误解。最近的研究表明，通过在镇静猪的口咽中沉积病毒接种物来控制猪上消化道的暴露，在产生一致和同步的临床FMD方面是高效的，因此可以被认为是一种有效的替代更传统的基于注射的激发系统的方法。
二、感染的时间-解剖学进展
1、原发性感染（病毒血症前）
在自然或模拟自然病毒暴露后，很少有实验研究猪组织中口蹄疫病毒感染的进展。这些研究一致认为，口咽上皮组织是病毒早期复制的主要部位，而病毒的大量扩增发生在二级（外周）复制部位的囊泡病变中（图1）。然而，在对构成猪口蹄疫病毒感染初始阶段的确切事件的解释方面，已发表的著作之间存在微小的差异。
图1猪口蹄疫不同阶段组织中病毒分布的示意图。（A）在病毒感染前阶段，原发性病毒复制定位于口咽扁桃体上皮。（B）在感染的临床阶段，由于血液中病毒的高滴度，口蹄疫病毒基本上可以从每个组织或器官中恢复。口咽扁桃体上皮中的病毒复制仍在继续，而口蹄疫病毒的大量扩增则发生在脚部、鼻部和口腔的水泡性病变中。（C）病毒血症和临床疾病解决后，FMDV基因组和抗原可从引流病变部位长达2个月的淋巴结中恢复。然而，并没有传染性病毒的持续存在。
最近的一项调查显示，原发性口蹄疫病毒感染猪会厌旁扁桃体的特异性偏好（图2A）。这是基于在病毒血症发生和感染普遍化之前，通过qRT-PCR和病毒分离（VI）分别检测FMDVRNA和感染性病毒的一致性得出的结论。此外，口咽内接种后6-24小时，通过免疫显微镜观察，口蹄疫病毒结构蛋白和非结构蛋白定位于该特定扁桃体的隐窝上皮。软腭扁桃体、舌扁桃体和软腭背侧的FMDVRNA和感染性病毒的早期检测结果差异较大，提示这些部位也可能是原发感染的潜在部位。Murphy等人进行的类似调查报告在检测病毒血症之前在扁桃体、下颌下淋巴结、脾脏、肝脏、舌头、皮肤和咽部检测到口蹄疫病毒RNA。然而，本研究中组织收集的最早时间点是接触后24小时，这可能是病毒基因组分布较广的原因。此外，在本研究中，病毒复制的定位并没有被VI或显微镜所证实。同样，Alexandersen等人的早期调查得出结论，接触暴露的猪在临床前感染期间，口蹄疫病毒RNA的最高数量出现在背侧软腭和扁桃体（暴露后24-48小时）。后两项研究值得注意的是，“扁桃体”一词在解剖学上没有进一步的定义，但可以假定代表软腭的扁桃体。然而，猪口咽部有多个不同的扁桃体，包括软腭扁桃体、舌扁桃体和会厌旁扁桃体。
图2口咽扁桃体上皮微泡在早期感染中的发育。（A）最早发现感染发生在会厌旁扁桃体在口咽内接种后24小时。口蹄疫病毒抗原（红色）存在于隐窝上皮浅层的细胞角蛋白阳性（绿色）上皮细胞群中。（B）口咽内接种后48小时，软腭扁桃体内出现一个微泡。口蹄疫病毒感染的（红色）上皮细胞通过较深层上皮（绿色）扩张的病灶。（C）口咽部接种后78h，软腭扁桃体隐窝上皮内有三个明显的微泡。囊腔内可见脱落的FMDVVP1/细胞角蛋白双阳性细胞。放大10倍。
布朗等人的早期研究描述了用原位杂交（ISH）研究FMDVRNA在上皮内注射感染猪中的组织分布，以及与病毒基因组检测相关的显微损伤的形态学特征。这项研究描述了口蹄疫病毒基因组在感染后24-96小时在表皮的广泛传播，在有或没有可见的口蹄疫病毒相关病变的部位。这项研究不包括确定病毒血症的发病和与组织收集时间点有关的病毒的全身传播。但是，有人提到，在24hpi安乐死的猪（对应于研究的最早时间点），在口鼻部和嘴唇的上皮接种部位被明显的囊泡压低。这些已发表的研究之间有些不同的发现突出了与实验设计有关的实验结果的差异，例如，研究中包括的接种/暴露途径和时间点，以及用于病毒检测的方法。显然，用qRT-PCR或ISH检测病毒基因组可能导致与VI或免疫显微镜检测抗原不同的结果。将多种技术结合起来会带来额外的成本和时间投资，但最终会提供更详细和更具实证性的实验结果。
2、病毒血症与临床症状
在所有的体内研究中，病毒血症的发生是FMD发病机制的一个重要里程碑，因为它伴随着传染病的激增，并预示着即将出现的临床综合征。在猪中，病毒血症最早可在自然或人工病毒暴露后24小时检测到，并与通过口咽途径大量释放感染性病毒有关。临床FMD通常在发现病毒血症后约24小时出现，其特征是发烧、食欲不振、脚部、鼻部和口腔内出现水泡性病变。感染的初始阶段，包括从原发性、病毒血症前、感染到病毒血症和临床疾病的进展，可在暴露于毒性降低的口蹄疫病毒株后延长，或者如果暴露条件不太严格（例如，次优暴露途径、低激发剂量或有时间限制的暴露）。
在临床FMD中，感染性病毒最多的部位是足部角化上皮（足跟鳞茎和冠状动脉带）、口鼻和舌背表面的水泡状病变。最近有证据表明，在临床疾病期间，大量病毒复制发生在软腭扁桃体的上皮隐窝中，并且在该部位可以检测到含有大量病毒蛋白的微小水泡病变（图2B，C）。在病毒血症高峰期间，FMDVRNA和传染性病毒基本上可以从任何取样组织中恢复（图1），但这种检测代表血管内、病毒血症的FMDV，而不是区域复制。
临床感染的猪在呼出的空气中释放的传染性口蹄疫病毒的数量远大于牛。然而，呼出病毒的解剖来源仍不完全清楚。Donaldson和Ferris采用直接从完整或插管的猪身上采集空气的方法来评估口蹄疫不同阶段呼出病毒的来源。这表明，感染性口蹄疫病毒在早期感染时主要从上呼吸道呼出，但在口蹄疫的临床阶段，呼吸道的上下段都对呼出的病毒起作用。不幸的是，本研究没有收集或分析组织样本，因此缺乏关于释放病毒解剖部位的更详细结论。除Terpstra外，基于组织的发病机制研究未能证明FMDV在猪肺中有实质性扩增。
软腭扁桃体是呼吸道或胃肠道中唯一被证明支持大量口蹄疫病毒复制的组织，因此它是猪源雾化口蹄疫病毒的最佳候选来源。扁桃体位于口咽背侧边界，因此不在呼出的空气通过鼻咽和鼻腔从肺部通过的直接路径内。然而，扁桃体在解剖学上与软腭背侧是连续的，因此起源于扁桃体的口蹄疫病毒可以在鼻咽中雾化。此外，呼出的空气通过口咽和口腔，如在发声过程中，将直接通过扁桃体表面的软腭和促进直接雾化。空气传播病毒的另一个潜在来源是病毒的二次悬浮，这种病毒在分泌物和脱落的囊泡中被释放到环境中。然而，这并不能解释猪产生的气相病毒明显高于牛。
尽管通过气雾暴露对口蹄疫病毒感染具有相对的抵抗力，但由于大量的气雾病毒的释放，临床感染的猪是暴露反刍动物的潜在感染源。此外，病毒血症期间病毒在猪组织中的传播程度值得注意，因为在病毒血症阶段收获的猪和猪肉含有大量的传染性口蹄疫病毒。因此，在疾病的临床阶段，口蹄疫病毒感染的猪构成了相当大的传染源，而活猪或相关产品的移动可对疾病传播产生重大影响。FMD发病机制的这些方面对于制定有效的控制措施具有重要意义。为了控制疾病的传播，通常需要严格限制动物和动物产品的移动，以及减少受感染场所的人口，而不管是否实施紧急疫苗接种。
3、清除感染
口蹄疫的临床阶段大约在感染后7-14天内消退。在没有继发性细菌感染并发症的情况下，成年猪一般都能从口蹄疫病毒感染中恢复，尽管严重的足部损伤可能会导致持续跛行和虚弱（图3）。
图3口咽内接种后2（A）和24（B）天感染口蹄疫病毒A24克鲁塞罗猪足部病变的进展。（A）2dpi时后脚太阳面上的水泡性病变。热烫（白色）上皮（如箭头所示）横跨足跟鳞茎和指间皮肤，与正常皮肤有明显界限。（B）同样的动物24dpi。增生性角化不良疤痕组织已取代脱落的上皮。
口蹄疫病毒中和抗体可在约4-7dpi的感染猪血清中检测到。随后在大约7-14dpi范围内清除血液中的感染性病毒。Mezencio等人的一份出版物结论猪血清中FMDVRNA的检测最晚可达dpi。然而，这一发现并未在随后的任何调查中得到重复或证实。口蹄疫病毒（FMDV）RNA在口腔和鼻腔分泌物中的持续排毒可达14dpi，不同病毒株之间存在差异。很可能随着分泌物中中和抗体滴度的增加，病毒的感染性以及由此引起的与猪从感染中恢复有关的感染性大大降低。尽管已经发表了大量关于口蹄疫病毒接触传播的研究，但还没有详细的实验研究能够准确地记录口蹄疫病毒感染猪的感染持续时间。
与反刍动物不同，经口蹄疫病毒感染后存活的猪在临床疾病解除后能有效地清除所有组织中的感染病毒。RodriguezCalvo等人的研究证明猪扁桃体中感染性血清型C型口蹄疫病毒最晚可在17dpi时恢复，推测猪体内存在口蹄疫病毒携带者状态。随后的一项调查使用了五种不同的口蹄疫病毒株，证明从任何超过28dpi的猪组织中恢复感染性口蹄疫病毒是不可能的，这与公认的口蹄疫病毒持久性阈值相对应。然而，同一项调查显示，在猪淋巴组织中可检测到（非感染性）FMDVRNA达60dpi，检测率最高，在后肢的股淋巴结中发现的RNA数量最丰富（图1）。用免疫显微镜同时检测口蹄疫病毒结构蛋白和在股淋巴结中不存在非结构蛋白，支持病毒降解产物可能在淋巴器官中持续存在，超出感染病毒清除范围的结论。在一些研究中发现，在临床疾病解决后，家猪和野猪的淋巴结中检测到口蹄疫病毒RNA。然而，没有令人信服的报告证明从猪组织中分离出的感染性口蹄疫病毒超过17dpi。
三、猪口蹄疫病毒性心肌炎
尽管成年猪与口蹄疫相关的死亡率普遍较低，但幼年动物的死亡率可能较高，而且在实验研究期间经常有零星死亡的报告。与口蹄疫相关的死亡常归因于急性病毒性心肌炎，即使在确切死因尚未确定的情况下也是如此。然而，已经证实急性口蹄疫病毒感染可引起心肌感染，导致心力衰竭和猝死。与口蹄疫病毒引起的心肌炎相关的大体病理学表现可能从完全没有可见病变到心脏表面延伸到下壁心肌的明显苍白区（图4A）。胸腔和/或腹腔积液可发生在亚急性或慢性充血性心力衰竭的病例中，但在急性进展迅速的病例中不常见。术语“虎纹”或“虎心”通常用于描述与FMDV心肌炎相关的大体病理变化。我们认为这些描述是不恰当的，而且常常令人困惑，因为由口蹄疫病毒心肌炎引起的心肌苍白很少呈条纹状。与此相反，心肌表面的条纹状淡色常被发现作为与浅血管和心外膜脂肪相关的正常解剖的一部分。
图4口蹄疫病毒性心肌炎的大体、组织学和免疫显微镜特征。（A）确诊为口蹄疫病毒相关性心肌炎的猪心大体图像。右心室和左心室表面的多灶性苍白（箭头所示）。（B，C）感染口蹄疫病毒A24克鲁塞罗5天后，猪右心室死亡。间质水肿和混合单核浸润，由淋巴细胞、大的巨噬细胞样细胞和稀少的中性粒细胞组成。心肌细胞坏死和碎裂（箭头）。苏木精和伊红（B）4倍放大，（C）20倍放大。（D）心肌细胞内FMDV定位的免疫组化染色。抗口蹄疫病毒衣壳单克隆抗体（红色）。微聚体碱性磷酸酶。吉尔苏木精染色。放大20倍。对大体图像（A）进行编辑，以减少闪光产生的人工眩光；未修改损伤区域。
组织学结果提示口蹄疫病毒引起的心肌炎可能主要是急性和坏死性的或亚急性-慢性的，具有各种炎症特征（图4B，C）。一般来说，坏死和炎症并存于每一个病变的严重程度连续体。炎症通常包括淋巴组织细胞浸润和水肿，而心肌细胞变性和坏死可能以单个细胞、小簇或区域性广泛的形式出现（图4C）。结构破坏的区域可能有病毒复制的证据，包括分别通过免疫显微镜和原位杂交检测到的病毒抗原和核酸的存在（图4D）。
心肌中的病毒载量是巨大的，通常接近较高水平，虽然仅见于囊泡性病变。口蹄疫病毒心肌炎的患病率在不同的口蹄疫病毒株之间以及感染宿主的年龄之间存在差异。有趣的是，尽管进行了广泛的调查，我们还没有发现任何感染猪心肌中的口蹄疫病毒复制显示心力衰竭的临床症状。
由于口蹄疫病毒RNA和感染性病毒基本上可以从感染病毒期采集的任何组织中恢复，因此从口蹄疫猪心脏分离口蹄疫病毒不足以诊断口蹄疫病毒性心肌炎。对心肌炎的初步诊断可能是基于一只被证实感染了口蹄疫的动物的意外死亡的临床病史，以及（多）局灶性霉菌性苍白的大体表现（图4A）。心肌中的病毒载量高于血清中的病毒载量，提供了进一步的支持。但是，要确诊FMDV心肌炎，需要对病变进行组织病理学鉴定，并结合免疫组织化学方法确认是否存在FMDV。此外，值得注意的是，在感染猪脑心肌炎病毒（EMCV）后，已记录到相同的临床和组织病理学发现，该病毒是一种在世界范围内分布的相关小RNA病毒。
猪对口蹄疫病毒的宿主反应
FMD病毒通过多种机制调节宿主的免疫应答。因此，了解宿主/病原体之间的相互作用，阐明先天性和适应性免疫反应的作用，已成为口蹄疫病毒研究的中心课题。虽然对口蹄疫病毒（FMDV）感染的宿主反应还不完全清楚，但近年来在猪和牛身上发表了一些研究，其中一些研究结果存在争议。这些差异直接反映了系统和细胞对感染的反应中存在物种特异性差异，这最终证明了在猪只和反刍动物中继续进行研究是合理的。
一、细胞和体液免疫反应
在病毒感染的早期阶段，病原体与天然免疫应答的细胞成分（如自然杀伤细胞（NK）、树突状细胞（dc）和巨噬细胞）之间的相互作用，定义了细胞和体液的适应性免疫应答，相信这些免疫应答能最终清除感染。在猪口蹄疫病毒复制过程中，病毒可能与抗原呈递细胞（APC）接触，这可能是由于上皮细胞的溶解性感染和随后对受损组织的吞噬作用，或者是通过抗体依赖性内化过程（巨噬细胞或树突状细胞）直接感染免疫细胞所致。尽管FMDV和APCs之间的相互作用已经被证明是无效的，并且没有产生病毒，但是存在影响宿主反应的功能性后果。在急性感染期间，病毒刺激树突状细胞产生白细胞介素（IL）-10，从而将适应性免疫反应导向更强的体液而不是T细胞介导的反应。口蹄疫病毒还阻断了猪树突状细胞分化为成熟的常规树突状细胞的能力，并损害了对TLR配体刺激的反应。
树突状细胞的一个独特的亚群-浆细胞样树突状细胞（pDCs），在体外易受口蹄疫病毒感染。pDCs通过FcγRII表面受体内化免疫球蛋白结合的FMDV免疫复合物，这些复合物的摄取导致病毒复制失败。类似地，在猪身上的研究表明，这些细胞直接受到口蹄疫病毒的影响，因为感染导致外周血中pdc的耗竭，而剩余的pdc在TLR配体或口蹄疫病毒的体外刺激下不太能够产生干扰素（IFN）-α。猪Langerhan细胞（LCs）被鉴定为表皮DCs的langerin表达亚群，也受到口蹄疫病毒感染的影响。尽管这些细胞组成性地表达I型干扰素，体外研究已经证明口蹄疫病毒能够附着在LCs上并被LCs内化；然而，没有证据表明内化导致病毒RNA的复制或病毒蛋白的产生。此外，来自口蹄疫病毒感染猪的LCs在体外刺激后产生较少的IFN-α，尽管细胞的抗原呈递能力得以保留。
自然杀伤细胞在宿主对病原体的最初反应中也起着关键作用。尽管用促炎性细胞因子刺激猪NK细胞可诱导FMDV感染细胞裂解和IFN-γ的表达增加，但体内研究表明，感染FMDV的猪NK细胞裂解靶细胞和分泌IFN-γ的能力降低。急性感染病毒血症期NK细胞功能异常提示口蹄疫病毒能有效阻断NK功能，从而逃避宿主免疫系统，促进病毒在宿主体内的复制和传播。
口蹄疫病毒逃避猪细胞免疫应答的另一个机制是在病毒血症高峰期间诱导严重的淋巴细胞减少和淋巴细胞耗竭。淋巴细胞减少伴随着对T细胞功能的长期抑制，因为T细胞对有丝分裂原刺激的反应很差，即使在淋巴细胞减少消失之后。然而，病毒引起这种免疫抑制的机制尚不完全清楚。淋巴细胞耗竭和T细胞功能障碍可能是由病毒在淋巴细胞中的复制引起的，正如在猪的FMDV血清型C感染中所描述的，以及研究牛外周血单个核细胞（PBMCs）的FMDV感染的体外实验。然而，随后的研究表明，当猪感染其他血清型时，不能证明FMDV对淋巴细胞的主动感染。此外，这些研究表明，FMDV感染与细胞死亡无关，提示FMDV感染过程中的淋巴细胞减少可能与病毒介导的杀灭无关。此外，不能排除与口蹄疫病毒相关的淋巴细胞减少可能代表循环淋巴细胞从循环池转移到边缘和组织居住池。另一种可能导致口蹄疫病毒感染期间T细胞反应减弱的机制可能与常规树突状细胞产生的IL-10水平升高有关，如上文所述，传统树突状细胞在体内对口蹄疫病毒和其他病毒具有免疫抑制功能。
尽管口蹄疫病毒在早期感染时对细胞寄主反应有明显的抑制作用，但猪在感染后几天内仍能产生大量体液反应，而且没有证据表明口蹄疫病毒感染后对猪的免疫系统有任何长期的负面影响。事实上，急性感染期间高水平的IL-10可能会使适应性免疫反应偏向更强的体液反应，而不是T细胞介导的细胞反应。初生猪对口蹄疫病毒感染的血清学反应包括抗口蹄疫病毒IgM的快速激增，峰值为7dpi，随后在感染后约4周降至基线水平。IgM应答后是持续的抗FMDVIgG应答，在28天（39天）后仍保持高滴度。感染后4-7天即可检测到高滴度的中和抗体，本实验室未公布的结果证实，感染口蹄疫病毒A24克鲁塞罗后天中和抗体滴度仍保持在较高水平。据我们所知，目前还没有关于猪感染口蹄疫病毒后免疫持续时间的公开文献。
二、系统抗病毒宿主反应
I、II和III型干扰素，包括IFN-α、-β、-γ和-λ，是宿主对病毒感染固有反应的关键组成部分。IFN途径的诱导包括通过细胞模式识别受体（prr）对病原体相关分子模式（pamp）的初步识别，如toll样受体（tlr）家族和胞质传感器，最终导致干扰素刺激基因（ISGs）的激活和具有抗病毒功能的多种宿主蛋白的产生。
FMD病毒通过阻断IFN的表达，在体外部分地对抗先天性免疫应答。同样，在猪体内，已经证明在急性感染期间，口蹄疫病毒抑制皮肤、髓样和浆细胞样树突状细胞产生IFN-α。然而，也有报道说，口蹄疫病毒感染引起全身干扰素反应，这与病毒血症的发病相一致。
尽管对感染口蹄疫病毒的猪的内源性干扰素应答的程度还不完全了解，但已经有充分的文献证明，猪的口蹄疫病毒复制对使用重组载体构建物递送的I、II和III型干扰素的外源性给药高度敏感。特别地，用表达猪IFN-α（Ad5-poIFN-α）、猪IFN-β（Ad5-poIFN-β）、猪IFN-γ（Ad5-poIFN-γ）或猪IFN-λ（Ad5-poIFN-λ）的人腺病毒血清型5（Ad5）载体预处理的猪在IFN分娩后1天能有效地抵御不同FMDV血清型的攻击IFN诱导的保护作用已被证实可持续约3-5天（90天）。有趣的是，I型和II型干扰素的联合作用可在体内产生协同抗口蹄疫病毒活性；单独接种Ad5-poIFN-α和Ad5-poIFN-γ的猪，其剂量不能预防口蹄疫病毒，可完全预防临床疾病，不会出现病毒血症。最近，与仅表达IFN-α和IFN-γ的Ad5结构相比，使用双顺时针表达猪IFN-α和IFN-γ的Ad5的类似方法也显示了抗病毒活性的增强。旨在阐明干扰素（IFN）保护猪抵抗FMD的机制的研究表明，接种Ad5-poIFN-α的猪的保护作用与皮肤dc的募集有关，后者表现出部分成熟表型，CD80/86表达增加，吞噬活性降低。
对牛或猪施用Ad5-IFN，I、II或III型可诱导许多与抗口蹄疫病毒相关的基因。然而，通过直接给药IFN结构，宿主细胞中独特病毒分子（或pamp）与特定prr相互作用的自然途径被绕过。因此，为了诱导更广泛、增强和持久的抗病毒反应，用不同的pamp治疗动物可能导致额外IFN产生的正反馈诱导。最近，有两种不同的策略在猪身上成功地利用了这一概念：（i）使用双链RNA，poly-IC，结合IFN治疗和（ii）表达组成性活性转录因子IRF7/3（5D）融合蛋白，并将其与Ad5载体平台结合。
进一步了解IFN和ISG对猪口蹄疫病毒复制的影响，其价值在于开发含有口蹄疫病毒疫苗的联合传递产品和选择免疫调节结构。这些产品可以提供快速起病和广泛的保护，在疫苗诱导抗体研制之前可以预防原发性病毒感染。此外，增强固有宿主应答的特定途径也可能有助于增强适应性免疫应答，最终导致疫苗应答的整体改善。
结束语
为了总结对猪典型口蹄疫发病机制的一致解释，大多数实验研究表明，病毒血症前感染期间口咽部发生原发性口蹄疫病毒复制。更详细的研究已经确定口咽扁桃体的上皮隐窝是原发感染的首选部位。随着病毒血症的发生，口咽部病毒的脱落明显增加，而病毒血症发生在临床FMD病变出现前约24小时。尽管病毒在口咽部和脚、鼻部和口腔的囊泡性病变中的复制是疾病临床阶段最重要的传染源，但从病毒高峰期采集的所有组织中基本上都可以回收大量的感染性病毒。口蹄疫病毒调节宿主免疫反应，在急性感染时引起严重的淋巴细胞减少。然而，它有很强的体液免疫反应，病毒在感染后2周内就被清除出血液循环。口蹄疫病毒RNA和结构抗原可在临床疾病解除后的数周内从淋巴组织中恢复，但没有证据表明猪体内存在口蹄疫病毒携带者状态。猪口蹄疫的这些不同方面应在制定和部署应对政策以及猪口蹄疫的建模中加以考虑。
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