作者单位：新泽西州新不伦瑞克的罗格斯-罗伯特·伍德·约翰逊医学院(DrRadbel)的肺科和重症监护医学部(DrRadbel)；新泽西州新不伦瑞克的罗格斯-罗伯特·伍德·约翰逊医学院药房实践和管理系(DrNarayanan)；新泽西州新不伦瑞克的罗格斯-罗伯特·伍德·约翰逊医学院传染病科。
关键词：新冠肺炎；重症监护；细胞因子；病毒性疾病
托珠单抗治疗COVID-19诱导的细胞因子释放综合征
年12月下旬，中国武汉出现新型冠状病毒病年(新冠肺炎)。此后，新冠肺炎成为影响全球多万人的流行病。新冠肺炎的临床表现多样，其中一种是细胞因子释放综合征（CRS)及其致死相关的继发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症(SHLH)。抗细胞因子治疗，如IL-6受体拮抗剂托珠单抗，是治疗新冠肺炎的一种潜在的治疗方法；然而，关于这种抗IL-6治疗的疗效目前缺乏数据。我们报告两例确诊为新冠肺炎并发CRS并接受托珠单抗治疗的患者。尽管接受托珠单抗治疗，两名患者都进展到sHLH，一名患者发展为病毒性心肌炎，这对托珠单抗治疗新冠肺炎诱导的CRS的安全性和临床有效性提出了挑战。这些病例突显了临床试验的必要性，以确定在此疾病过程中使用托珠单抗的最佳患者选择和时机。
年12月，一种新的冠状病毒出现，成为中国武汉一系列肺炎病例的病因。这种病毒后来被命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)，这种疾病或综合征被命名为新冠肺炎。截至年5月17日，新冠肺炎已经影响了多万人，导致全球超过28.5万人死亡。SARS-CoV-2感染导致一系列疾病，从轻度到缺氧性呼吸衰竭、ARDS，以及多器官衰竭和休克。新冠肺炎这些严重表现的潜在病因是CRS及其最严重的形式-继发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症。这些综合征的特征是炎性细胞因子(IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α[TNF-α])的过度产生。因此，抗细胞因子治疗已被建议作为新冠肺炎的一种治疗方法，尽管其在这一人群中的安全性和有效性尚未确定。托珠单抗（Tocilizumab）是美国食品和药物管理局批准的IL-6受体拮抗剂，通常用于治疗嵌合抗原受体T细胞疗法继发的CRS。托珠单抗被理论上用于治疗新冠肺炎患者中可能发生的CRS，类似于它在嵌合抗原受体T细胞疗法后继发的CRS中的使用。到目前为止，详细描述新冠肺炎患者接受这种治疗策略的结果的报道很少。我们报告两个病例，详细描述了新冠肺炎CRS患者在使用托珠单抗治疗后的不良结果。
病例1
一名40岁男性，无病史，表现为劳累时发热、干咳、呼吸困难5天。在检查时，他体温达到39.4℃，中度呼吸窘迫，并有氧血红蛋白饱和度下降。经鼻咽拭子PCR检测阳性确认COVID-19，开始服用羟氯喹和阿奇霉素。在接下来的2天里，低氧血症继续恶化、双侧胸部浸润(图1)和副肌肉疲劳，需要插管并转到医疗加护病房。诊断为急性呼吸窘迫综合征，并接受低潮气量通气、俯卧位和布美他尼滴注治疗。入院第4天(症状出现后9天)，他出现脓毒性休克并开始点滴去甲肾上腺素。考虑到失偿和炎症标志物增加，给予tocilizumab(mgIV)剂量治疗。第二天患者心电图导联V4-V6出现ST段下降，肌钙蛋白水平升高，最高达到30.39ng/mL。心电图显示轻度心肌运动减退，诊断为病毒性心肌炎。Swan-Ganz导管测量证实心脏指数降低。第二天，病人出现了42.8℃和感染性休克指数(心脏指数正常，全身性血管阻力降低)对四种血管加压剂难以治愈而死亡。重复的实验室检测提示继发性吞噬淋巴细胞组织细胞增生症（sHLH）的发展(血细胞减少，高甘油三酯血症，高铁蛋白和乳酸脱氢酶，低纤维蛋白原血症)。尽管在托齐珠单抗治疗后c反应蛋白(CRP)下降，但失代偿仍发生。
图1新冠肺炎肺炎患者胸部影像。左：患者1的胸片。有证据表明双侧间质混浊符合急性呼吸窘迫综合征。右：患者2的胸部CT扫描。有证据显示结节状阴影均匀分布于所有肺野。
病例2
69岁女性，有2型糖尿病、类风湿性关节炎和再生障碍性贫血的病史，出现咳嗽、胸膜炎、发热、乏力和腹痛6天。经检查，她体温升至38.1℃，没有任何呼吸窘迫，SPO%。CT扫描显示双侧弥漫性结节状阴影(图1)。新冠肺炎通过鼻咽拭子获得的聚合酶链反应阳性结果得到确认，她开始服用羟氯喹和阿奇霉素。在住院第2天(症状出现后7天)，她迅速发展为急性低氧性呼吸衰竭和感染性休克。她接受了气管插管，开始使用去甲肾上腺素，并接受了剂量的tocilizumab(mg静脉注射)治疗。在第3天，休克恶化，需要最大剂量的三种血管加压剂，开始服用应激剂量的类固醇。同时，进入急性肾损伤，需要持续的静脉-静脉血液透析。在第4天(症状出现9天后)，她的炎症标志物继续增加，她接受了第二剂量的tocilizumab(mg静脉注射)治疗。尽管接受了第二次注射，但随着她出现sHLH(红细胞减少、高甘油三酯血症、铁蛋白和乳酸脱氢酶升高、低纤维蛋白原血症)并去世，她的临床状况恶化了。讨论
在这份报告中，我们报告了两例COVID-19诱导的CRS，IL-6水平升高并进展为sHLH，尽管使用了tocilizumab治疗。此外，我们报告了1例患者在治疗后发生病毒性心肌炎。有趣的是，尽管治疗后IL-6替代物CRP急剧下降，临床失代偿还是发生了。这些发现证实了来自在中国武汉，7名接受托西珠单抗治疗的危重患者中有4名死亡或病情加重，尽管CRP有所改善。我们的报告进一步挑战了抗IL-6疗法在治疗新冠肺炎诱导的CRS中的临床有效性。Tocilizumab可能通过增加免疫抑制而恶化了患者的临床病程。有证据表明，缺乏T细胞反应是新冠肺炎病情严重的基础。此外，与T细胞介导的免疫抑制相关的糖尿病是COVID-19的危险因素，IL-6促进未成熟胸腺细胞分化为细胞毒性T细胞，是B细胞产生IgM和IgG所必需的。因此，IL-6水平升高可能是病毒介导的细胞毒性T细胞反应受损的一种代偿机制。因此，如果在病程中过早使用tocilizumab，降低COVID-19中的IL-6水平可能会促进病毒复制的增加。事实上，直到出现症状后22天才发现病毒复制。在我们的第一个病例中，患者发生了病毒性心肌炎，严重的新冠肺炎在症状出现后第10天就有明确的表现。我们担心tocilizumab可能与病毒性心肌炎的发生有关。两名患者治疗后淋巴细胞计数下降进一步支持了这一观点，表明IL-6介导的淋巴细胞成熟度降低。患者向sHLH的进展表明，过度产生IL-6可能只是新冠肺炎CRS的一小部分。尽管IL-6相关的CRP水平降低，但患者仍处于失代偿状态，这一事实支持了这一点。严重COVID-19患者的循环IL-2、IL-10和TNF-α水平均高于IL-6。其中，IL-10和TNF-α通常与CRS和sHLH有关。新冠肺炎CRS的治疗可能需要多种细胞因子靶向的免疫调节治疗。考虑到对病毒复制增加的恐惧，有必要知道何时给予替代的、更强的和/或更广泛的免疫抑制疗法是安全的。目前还没有严格进行的临床试验来评估托珠单抗在新冠肺炎中的使用情况。尽管在新冠肺炎大流行期间，基于假设益处的非标签使用可能会推动该药物和其他药物的使用，但必须认识到，未经测试的药物的真正临床益处是未知的。然而，一些临床试验正在积极招募受试者，以确定tocilizumab治疗成人重症新冠肺炎肺炎的安全性和有效性。这些临床试验将进一步阐明tocilizumab对新冠肺炎诱导的器官衰竭和死亡率的影响，并将这些结果与炎症标志物趋势相关联。我们的报告强调，标签外药物最好在随机临床试验的背景下使用，可以根据临床参数和生物标记物确定在病程和适应症中使用tocilizumab的时机。知识复习1.布美他尼（Bumetanide），别名丁胺速尿、丁苯氧酸，是一种白色或类白色晶体化学粉末的化学品。化学名称5-正丁氨基-4-苯氧基-3-氨基磺酰基苯甲酸，分子式为C17H20N2O5S，分子量为.，不溶于水，溶于乙醇和丙酮，略溶于二氯甲烷。布美他尼为强力速效利尿剂，临床上主要用于治疗心力衰竭、肝病、肾脏病水肿包括各种顽固性水肿及急性肺水肿，对急慢性肾功能衰竭病人尤为适宜。2.继发性吞噬淋巴细胞组织细胞增生症（sHLH）：继发性嗜血性淋巴组织细胞增生症是一组单核巨噬细胞系统异常活化导致的致死性疾病，多继发于感染、恶性肿瘤、风湿性疾病等。sHLH预后与原发病有很大的关系。sHLH是一组预后差异很大的综合征，需根据其原发病和病情严重程度来选择治疗方案。非EBV感染相关者以治疗原发病为主，辅以免疫调节治疗，预后较好；EBV感染者预后差，需尽早采用含VP-16的方案，严重者需考虑移植。自身免疫相关者以免疫调节治疗为主，通常大剂量激素及人免疫球蛋白足以控制病情。淋巴瘤相关的HLH预后最差，其中NK/T细胞淋巴瘤相关者预后最差，需积极考虑移植；而B细胞淋巴瘤继发者预后相对较好，控制HLH后继以强烈化疗有望控制病情，部分患者需考虑移植。3.细胞因子释放综合征（CRS）:细胞因子风暴会导致细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）。CRS是机体对于如病毒、细菌、药物等外界刺激产生的一种过度免疫。多种病毒感染都可导致CRS。CRS的严重程度与预后密切相关。病毒感染情况下，机体的免疫调控失衡，导致多种细胞因子异常升高，最终造成器官损伤，功能衰竭，引起患者死亡。CRS是导致此类病毒感染患者病情加重甚至是死亡的重要原因。目前临床中对CRS及ARDS尚无特异性的治疗手段，多采用糖皮质激素、支持治疗等。有研究显示，托珠单抗将用于治疗难治的慢性免疫介导的疾病以及表现为CRS的急性严重炎症性疾病。临床研究表明，托珠单抗对多种原因（异基因造血干细胞移植、嗜血细胞综合征等）引起的CRS有效。4.托珠单抗治疗CRS的剂量及疗程：不同文献中对托珠单抗治疗CRS的用量略有差异。FDA说明书中托珠单抗用于治疗CAR-T导致的CRS的推荐剂量为：当体重30kg时托珠单抗剂量为12mg/kg；体重30kg时托珠单抗剂量为8mg/kg。CRS临床症状未改善时，可最多再给药3次，每次给药间隔大于8h。Lee等建议托珠单抗的剂量为儿童8mg/kg，成人4mg/kg，如给药后24h后症状未缓解，可追加1剂或同时给予糖皮质激素。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐托珠单抗首剂量为4～8mg/kg，推荐剂量为mg，首次疗效不佳者可在12h后追加1剂（剂量同前），累计给药次数最多为2次。上述均要求治疗CRS时托珠单抗最大剂量不得超过mg。温馨提示：我们只作为知识的搬运工，译文不代表译者和本平台观点。译者水平有限，不当之处请斧正！本站内容及图片仅供参考、学习使用，不为盈利且不作为诊断、医疗根据。让我们共同学习最新医学文献，共享医学科学之美！自由呼吸，你我同行。
编译：医院
皮皮鲁
