编者按：心血管事件一直位居终末期肾病（ESRD）患者死亡原因的第一位，尤其对于血液透析（HD）患者。近年来，越来越多的研究者注意到肺动脉高压（PH或称PAH）这一独立危险因素在HD患者中的高发病率以及产生的严重不良后果，ESRD患者均不同程度的存在钙磷代谢紊乱以及继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT），甲状旁腺激素以及钙磷代谢紊乱可引起“尿毒症性血管病变”，主要表现为血管内皮功能紊乱进而引起血管收缩，血管重塑及血栓形成，最终导致肺血管阻力增加，这可能成为终末期肾脏病并发肺动脉高压的一个重要的因素，下面让我们通过一篇综述更进一步的了解PAH。
作者：MylèneVaillancourt，PamelaChia，ShervinSarji，JasonNguyen，NirHoftman，GregoireRuffenach，MansourehEghbali，AmanMahajanandSobanUmar
摘要：肺动脉高压（PAH或称PH）是一种慢性肺血管疾病，其特征是肺血管阻力（PVR）增加，导致右心室（RV）衰竭。几年前有学者已证实自主神经系统参与PAH的发病机制，但这种参与的程度尚未完全了解。PAH与交感神经系统（SNS）激活增加，心率变异性降低和心律失常的存在相关。还有证据表明PAH患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活与临床恶化相关。减少神经激素活化可能是PAH的有效治疗策略。虽然针对肾上腺素能受体或RAAS信号通路的治疗已被证明可逆转心脏重塑，并且在肺动脉高压（PH）模型上也已经被证实，但是这种治疗在临床环境中的有效性和安全性尚不确定。最近，已采用新的直接方法如颈神经节阻滞，肺动脉去神经支配（PADN）和肾去神经支配来减弱PAH中的SNS活化。在这篇文章中，我们旨在总结自主神经系统参与PAH的多个方面，并概述用于不同药物和侵入性策略通过靶向自主神经系统调节治疗PAH。
关键词：肺动脉高压，自主神经系统，右心室，交感神经系统，肾素血管紧张素醛固酮系
心脏和肺的自主调节概述自主神经系统分为交感神经系统和副交感神经系统，并且通常由神经和内分泌调节。交感神经系统（SNS）起源于脊髓的胸腰段（图).来自椎旁或椎前神经节的T-L2节段突触的短节前纤维，使长节后纤维能够支配心脏和肺等靶器官。另一方面，副交感神经系统起源于颅神经III，VII，IX和X以及骶神经S2-S4。一般来说，副交感神经引起血管扩张，包括肺循环血管.而交感神经引起血管收缩[]（表).
肺血管系统的自主神经支配
肺血管系统受交感神经，副交感神经和感觉神经纤维的支配。血管阻力增加是由α-肾上腺素受体介导的交感神经兴奋引起[2].去甲肾上腺素由肺动脉以及近端气道段中的压力感受器激活[3][4].PO2水平降低可刺激化学感受器，以增加交感神经链神经元的交感神经刺激[2,5].通过迷走神经刺激进行的副交感神经激活导致胆碱能介导的肺动脉扩张[6].其他因素（即非肾上腺素能和非胆碱能介质，多肽，营养因子，高频或低频发射器的差异释放）与肺血管系统的交感神经和副交感神经调节有关，尽管它们的功能尚未完全阐明[7]（见原文表).
心脏的自主神经支配
心脏也受副交感神经和交感神经纤维的支配（图。).副交感神经纤维负责通过对心脏M2受体的胆碱能作用降低变时性，破坏性和收缩性。SNS作用于β肾上腺素能受体，增加心脏的变性，破坏和收缩力[8].有趣的是，β-肾上腺素能刺激对左心室（LV）收缩力的正性肌力作用明显大于右心室（RV）收缩力[9]。相反，α受体的肾上腺素能刺激导致LV的收缩力增加，但RV的收缩力降低[0]（表).PAH患者通常具有正常的全身血压和肺容量。但是，他们可能会面临缺氧，高碳酸血症，酸中毒，以及在后期的右心室肥大和右心衰竭。在当前的文献中详细描述了控制心脏和肺的神经通路[].
自主神经系统和RAAS参与PAH
PAH是一种临床综合征，其特征在于病理性肺）血管收缩，2）血管重塑，和3）血栓形成。进行性后遗症包括增加的肺血管阻力（PVR），RV肥大和功能障碍，并最终导致死亡。自主神经系统参与PAH发病机制的程度尚不完全清楚。据推测PAH患者常低心输出量可以通过上调SNS和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等神经激素系统来弥补这一影响[2]（图。）。炎性和RAAS分子在PAH中特异性上调，并通过其对大脑的影响与疾病的发展有关[3].越来越多的证据表明自主神经系统参与了PAH的发病机制。在这里，我们回顾了有关SNS激活，心率变异性，压力反射敏感性和心律失常以及PAH中RAAS失调的现有文献。我们还总结了调节PAH中自主神经系统和RAAS的治疗策略。PAH中的交感神经系统激活在过去的30年中，积累的证据支持了自主神经系统参与PAH，强化了SNS激活在PAH发展中作用的假设。Microneurogra-phy用于比较PAH患者和健康对照组之间的肌肉交感神经活动（MSNA），并显示PAH患者的交感神经交通支增加[4].MSNA还与心率，心包积液，氧饱和度有关，纽约心脏协会分级，6分钟步行距离（6-MWD）和肺动脉加速时间直接相关，并与临床恶化相关[4,5].高氧的施用降低了MSNA频率和突发幅度，表明外周化学感受器部分地促成了MSNA的增加[4].
尽管研究之间存在相互矛盾的结果，但神经激素激活也评估了PAH中SNS活性的增加。在一项由32名PAH患者组成的小型临床研究中，血浆去甲肾上腺素浓度与PVR密切相关，并与估计的5年生存率负相关[6]。其他一些研究表明，与健康对照组相比，PAH患者血浆去甲肾上腺素浓度增加，尽管这些去甲肾上腺素水平未超过正常值且与任何血流动力学参数无关[7,8]。为了确定儿茶酚胺途径在PAH中的作用，许多研究小组已将他们的研究用于儿茶酚胺受体。
Bristow及其同事[9]是第一个描述PAH患者衰竭的右心肌中β-肾上腺素能受体的局部变化。从那时起，已经使用不同的α/β-肾上腺素能受体激动剂/拮抗剂广泛研究了β-肾上腺素能受体信号传导在PAH发展中的影响。Ishikawa及其同事[20]表明给予阿罗洛尔，一种纯α/β-肾上腺素能受体拮抗剂，通过保持心肺压力低于病理阈值来阻止（MCT）诱导的PH发展。据报道，用非选择性肾上腺素能受体拮抗剂卡维地洛治疗可逆转两种不同大鼠PH模型（Sugen/缺氧和MCT诱导的PH）并改善MCT大鼠存活率。[2,22].RV功能的这种改善与RV肥大，扩张和纤维化的减少以及心肌的毛细血管密度的改善有关[2].有趣的是，卡维地洛还通过转化生长因子-β，结缔组织生长因子，SMAD2/3，p38和金属蛋白酶2和3途径减少了治疗大鼠右心室和左心室的促纤维化信号传导和细胞外基质重塑。德雷克等[23]对用卡维地洛处理4周或未处理的Sugen/缺氧PH大鼠的RV进行广泛的微阵列基因表达分析。在该分析中揭示的顶部规范途径中，一个通过蛋白质合成参与心脏肥大，并且包括真核起始因子4和5以及p70S6k信号传导的调节，所有这些都可以用卡维地洛下调。被认为对心脏有害的神经酰胺信号传导和糖皮质激素受体信号传导途径也是前五种经典途径中的两种，并且在卡维地洛处理的大鼠中被下调。其他经典途径包括过氧化物酶体增殖物-激活物受体信号传导，过氧化物酶体增殖物-激活物受体/类视黄醇X受体激活和核呼吸因子2-介导的氧化应激反应。这些途径涉及代谢，线粒体功能和氧化应激反应，对于充分的心脏功能至关重要。所有这些发现突出了肾上腺素能受体在RV衰竭中的作用，并表明β受体阻滞剂的使用可能对PAH患者有益。在临床环境中，卡维地洛通过改善慢性心力衰竭中的RV射血分数显示出令人鼓舞的结果[24]并没有导致任何明显的不良事件或恶化[25,26]（表2）。在最近的一项为期6个月的双盲，随机，对照试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受卡维地洛治疗的患者在运动后心率恢复得更好。[26].这很重要，因为运动后心率恢复不仅是死亡风险增加的预测因素，也是PAH临床恶化的预测因素。还通过与卡维地洛治疗相关的改善的糖酵解速率评估RV功能。[26]临床试验仍在进行，以证实卡维地洛在PAH患者中的治疗益处和安全性。
Deman等[27]调查了使用比索洛尔，一种心脏选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，用于治疗MCT诱导的PAH模型中的右心衰竭的效果。他们的结果表明比索洛尔治疗大鼠右心衰竭进展显著延迟，RV收缩力和充盈改善，心输出量部分恢复，RV间质纤维化和心肌炎症减少。比索洛尔通过作用于其下游靶目标，肌球蛋白结合蛋白C和肌钙蛋白I的磷酸化增加来评估β-肾上腺素能受体信号。相反，PAH心肌细胞中这些蛋白质的磷酸化降低导致肌节Ca2+敏感性增加，从而减少了RV舒张程度并且促使RV肌肉僵硬[28]。然而，在涉及8名PAH患者的探索性研究中未证实这些有益效果（表2)[29]。在这项随机，安慰剂对照的交叉研究中，比索洛尔没有改善患者的病情。尽管RV射血分数有增加的趋势，但患者心脏指数显著下降，6-MWD（6分钟步行距离）几乎显著下降，表明比索洛尔在PAH中没有真正的益处（见原文表2).
最后，Perros及其同事[30]与奈必洛尔进行了对比试验，即第三代β-肾上腺素能受体阻滞剂，与第一代β-肾上腺素受体阻断剂美托洛尔在MCT诱导的PH大鼠中的作用对比，奈必洛尔是β-肾上腺素能受体拮抗剂和β2,3-肾上腺素能受体激动剂，除了肾上腺素能调节特性外，还具有血管舒张特性。在建立的PH模型中每日使用奈比洛尔一周，改善心肺血流动力学并部分逆转RV肥大和肺血管重塑，其效果优于美托洛尔。体外奈必洛尔显著降低人肺内皮细胞增殖以及促炎细胞因子如白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-，表皮和成纤维细胞生长因子以及血管收缩剂内皮素-的产生。此外，当细胞在内皮细胞+奈比洛尔条件培养基中培养时，人平滑肌细胞增殖减少[30].一项以评估奈比洛尔在临床上的治疗潜力和安全性临床试验目前正在招募患者。
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